Åsa Wheelock

Vill stoppa KOL innan lungan förstörs

KOL är antagligen inte en enda sjukdom – snarare kanske 15 stycken som liknar varandra sett till symtomen. Åsa Wheelock försöker bena ut skillnaderna och bana väg för tidigare och bättre diagnos och behandling.

I dag baseras diagnosen av lungsjukdomar som astma och KOL på symtom. Folksjukdomen KOL, kroniskt obstruktiv lungsjukdom, är exempelvis en bred paraplydiagnos som är baserad på några ganska trubbiga kliniska parametrar, till exempel mätning av lungfunktionen med spirometri.

– Problemet när vi baserar diagnosen på kliniska symtom är att vi upptäcker sjukdomen i ett skede där vi redan har förlorat en stor del av lungfunktionen. De molekylära förändringarna har redan funnits länge, kanske i flera år. Vår idé är att ta fram prognostiska markörer från ett tidigt skede av den ”molekylära sjukdomen”, innan personen ens har märkt några symtom. På så sätt kan vi identifiera patienter som riskerar utveckla lungsjukdom inom några år. Vi kan hjälpa dem innan det är för sent, säger Åsa Wheelock, docent i experimentell lungmedicin vid Karolinska institutet.

Den här visionen är grunden för det projekt som Åsa tilldelades Hjärt-Lungfondens Stora forskningsanslag för 2019. Utmaningen görs dock inte lättare av att KOL i molekylär mening inte är en enda sjukdom – snarare en lång rad olika sjukdomar där symtomen överlappar. Sjukdomen ser till exempel olika ut hos kvinnliga och manliga rökare, hos vissa yrkesexponerade och för tidigt födda.

Så gör Åsa för att klassificera KOL-patienter

– Det finns antagligen uppemot 15 olika varianter av KOL. Genom att karaktärisera olika sjukdomsundergrupper väldigt noggrant på molekylär nivå hoppas vi kunna hitta specifika markörer och farmakologiska måltavlor för olika typer av sjukdom, berättar hon.

Ofta studerar forskare stora patientgrupper, kohorter, för att kunna klassificera patienter i väldefinierade undergrupper. Åsa Wheelock har valt en annan väg.

– Vi gör i stället en väldigt detaljerad kartläggning av ett relativt sett mindre antal patienter med hjälp av avancerade molekylära analyser. Vi tittar på RNA, proteiner och nedbrytningsprodukter, dels i material från lunga men också i blod, och väver ihop detta i stora nätverksmodeller. Vi jämför exempelvis kvinnliga och manliga friska icke-rökare, friska rökare och KOL-patienter. För att se mönster i studier av mindre patientgrupper behövs stora datamängder, och därför har vi en doktorand som utvecklar statistiska modeller.

Forskarna studerar bland annat en kohort, LUNAPRE, som består av för tidigt födda barn. Vissa av dem hade behov av syrgasbehandling som nyfödda och fick då diagnosen BPD, bronkopulmonell dysplasi.

– Vi jämför barnen med BPD med de som inte behövde syrgas och letar efter molekylära skillnader i vuxen ålder. Patienterna får göra lungsköljningar och vi studerar immunceller och celler från luftvägsslemhinnan. Vi analyserar proverna på många molekylära nivåer; proteiner, mRNA, mikro-RNA, metaboliter med mera, och väger ihop informationen och försöker förstå vad som skiljer ut barnen med BPD.

– Vi har redan hittat många ledtrådar. Vi har visat att personer som hade BPD som nyfödda har en förändrad sammansättning av immunceller i lungorna, bland annat förhöjda nivåer av CD8-T-celler, i vuxen ålder. Det är ett mönster som man också sett vid vissa typer av KOL. Här har vi kanske en prognostisk markör av den typ vi letar efter. Vi har också sett att omkring en tredjedel av de för tidigt födda barnen som hade BPD som nyfödda hade utvecklat KOL-liknande lungobstruktion redan i 20-årsåldern. Det här är anmärkningsvärt, KOL är ju en sjukdom som man i vanliga fall utvecklar långt senare i livet.

Femton anslagsmottagare berättar

Hjärt-Lungfondens Stora forskningsanslag banat väg för forskningsgenombrott i det stora och lilla formatet. Vilka framsteg har gjorts och vilka genombrott står för dörren? Läs mer om forskningsprojekten i rapporten.

Läs hela rapporten

KOL hos kvinnor respektive män

När det gäller olika typer av KOL är patientens kön en uppdelning som ligger nära till hands. KOL hos kvinnor och män ser olika ut. Kvinnor har oftare inslag av kronisk bronkit medan män med KOL oftare har emfysem, skadade lungblåsor. Molekylärt är skillnaderna enormt stora. Frågan är om KOL som samlingsdiagnos ens kommer att finnas kvar i framtiden – forskarna har redan börjat använda annan terminologi.

Våra analyser har visat att skillnaderna mellan olika typer av KOL är mycket större än vad vi kunnat tänka oss.

– Generellt kan vi se att molekylära skyddsmekanismer i lungorna delvis sätts ur spel hos rökare med KOL. I våra studier har vi sett att hos kvinnor med KOL påverkas en särskild sorts immunceller, makrofager, i större utsträckning. Hos männen påverkas i stället bland annat transporten av mikro-RNA. De här skillnaderna på molekylär nivå har idag ingen betydelse för vilken behandling som patienten erbjuds, men kanske är det så att vi borde ha olika behandlingsstrategier för kvinnor och män, säger Åsa Wheelock.

– De stora skillnaderna är också viktiga att beakta när man designar kliniska studier. Resultatet från en klinisk prövning som bara gjorts på män kan inte översättas till kvinnor och tvärtom. Tyvärr har det slösats miljoner på dåligt utformade kliniska studier inom KOL-området.

Som mycket annan forskning fick Åsa Wheelocks projekt stå tillbaka under covidpandemin. Att genomföra lungundersökningar inom ramen för en forskningsstudie var inte aktuellt när en ny smittsam luftvägssjukdom grasserade i samhället. I stället prioriterades den operativa sjukvården på sjukhusen.

– Klinisk forskning i allmänhet men i synnerhet lungforskningen fick sig en törn under pandemin. Men nu är vi tillbaka på spåret igen och fortsätter med analysen av våra molekylära data, säger Åsa Wheelock.

Lungpåverkan är vanligt vid covid-19 och pandemin gav Åsa Wheelock uppslag till nya spår i sin forskning. Hon och hennes kollegor utvärderar ett hemmonitoreringssystem som gör det möjligt att kontinuerligt följa hälsotillståndet hos patienter med långtids-covid. Metoden består av en app i användarens mobiltelefon som ställer frågor om patientens symtom och aktivitetsnivå. Detta kombineras med provtagning från lungorna med molekylär karaktärisering på liknande sätt som i våra KOL-studier. Även här är målet att bena ut sjukdomen på detaljnivå, framför allt för dem som har bestående lungpåverkan.

– Vi vill dels att få bättre kunskap om hur sjukdomen varierar över tid för olika patientgrupper, dels identifiera variabler som indikerar risk för försämring.

Könsskillnaderna är påtagliga när det gäller de stora lungsjukdomarna. Astma är i unga år vanligast hos pojkar, men blir efter puberteten tvärtom vanligare hos kvinnor. Lungsjukdom hos för tidigt födda är i regel värre och vanligare hos pojkar. Flest män dog av den akuta sjukdomen under covidpandemin, men postcovid verkar slå hårdare mot kvinnor.

– Våra hormoner tycks ha en stor inverkan på de lungsjukdomarna. Under puberteten händer det mycket liksom under menopausen, efter den försämras ofta lungfunktionen i snabbare takt hos kvinnor, berättar Åsa Wheelock.

När hon och hennes kollegor för några år sedan analyserade proteiner från inflammatoriska celler hos friska rökare, och från rökare med KOL, gick det att molekylärt skilja ut de kvinnliga rökande KOL-patienterna från de friska rökarna. Men det fungerade inte lika väl för männen med KOL, möjligen på grund av att de har en mer heterogen sjukdom. Fyndet illustrerar om något komplexiteten i arbetet med att bena ut paraplydiagnosen KOL.

Nästa steg är att utveckla prognostiska markörer som gör att det går att hitta högriskkvinnor redan innan de drabbas av nedsatt lungfunktion. Det skulle innebära ett stort steg mot visionen för projektet som fick Stora anslaget 2019.

– Rökning är ju farligt i sig, men kanske har vi snart en metod att identifiera kvinnliga rökare som befinner sig i en extra farlig riskzon redan innan de blivit sjuka. Här finns det stora möjligheter att minska lidande och rädda liv, säger Åsa Wheelock.

Läs mer:Om Stora forskningsanslaget | KOL symtom och riskfaktorer

Historien om Stora forskningsanslaget

Sedan 2008 delar Hjärt-Lungfonden varje år ut Stora forskningsanslaget, vårat mest prestigefyllda anslag som lett till banbrytande forskning. Hur kom anslaget till och varför?

Läs historien bakom anslaget

Publicerad: 29 mars 2023